برای رعایت حریم خصوصی نام نگارنده پایان نامه درج نمی شود
(در فایل دانلودی نام نویسنده موجود است)
تکه هایی از متن پایان نامه به عنوان نمونه :
چکیده:
سرطان کولون یکی از شایعترین علل مرگ و میر ناشی از سرطان در سراسر جهان میباشد.تاکنون تحقیقات گسترده ای بر روی علت ها و نحوه تشکیل و گسترش سرطان روده و همینطورروش های پیشگیری و درمان آن صورت گرفته است.داروهای ضد التهابی و شیمیایی درمانی از جمله این درمان ها می باشد.سیاه دانه از گیاهان واجد خواص دارویی بسیار می باشد و تحقیقات گسترده ای نیز بر روی خواص آن صورت گرفته است.در این تحقیق سعی گردیده است تا با اضافه نمودن دانه کامل سیاه دانه به خوراک رت های تحت تحقیق تاثیرات پیشگیرانه ضد سرطان این گیاه مورد ازریابی قرار گیرد.
در این تحقیق 50 سر موش رت در 6 گروه کنترل مثبت،تیمار سیاه دانه 2%،تیمار سیاه دانه4%،کنترل منفی،شم سیاه دانه2% وشم سیاه دانه4% مورد تزریق کارسینوژن دی متیل هیدروزاین به مدت 18 هفته قرار گرفتند.12 هفته بعد از آخرین تزریق رت ها تیمار و نگهداری شده، سپس کالبد گشایی و نمونه گیری از روده ها صورت گرفت..ازطرفی از هر رت خونگیری شد ونمونه ای  از کبد و کلون تهیه شد وسپس هموژن گردید و از لحاظ پارامتر های بیوشیمیایی (GSH,GST ,سیتوکروم P-450و پروتئین بتاکاتنین)مورد ارزیابی قرار گرفت.
نتایجی که در این بررسی به دست آمد نشان داد که سرطان زایی و ایجاد تومور در گروه کنترل مثبت نسبت به کنترل منفی واجد اختلاف معنی دار بود و القاء سرطان به خوبی صورت گرفت.بررسی گروه تیمار سیاه دانه 2%و4% و مقایسه با گروههای کنترل مثبت نشان داد که علی رغم وجود روند کاهش ضایعات توموری اختلاف معنی داری دراندازه و تعدادتومورها و ضایعات میکروسکوپی بین گروههای فوق موجود نمی باشد. بررسی تغییرات در سیستم متابولیزه کننده زنوبیوتیک ها در رتهای تحت تیمار با سیاه دانه این فرضیه را تقویت می کند که احتمالا با توجه به کاهش تعداد تومورها در بافت کولون، سیستم متابولیزه کننده زنوبیوتیک ها بیشتر تحت تاثیر سیاه دانه قرار می گیرند. نتایج این تحقیق نشان می دهد که تزریق DMH منجر به افزایش میزان پروتئین بتاکاتنین در بافت کولون می شود  و تغذیه رت ها با غذای حاوی ساه دانه در هر دو منجر به کاهش سطح پروتئین بتاکاتنین و برگشت آن به سطح کنترل می گردد. این نتایج نشان می دهد که تیمار رت ها با غذای حاوی سیاه دانه منجر به تعدیل فعالیت آنزیم های دخیل در متابولیسم DMH می شود که این اثر در مرحله بعد باعث کاهش بیان ژن بتاکاتنین و ممانعت از تجمع پروتئین بتاکاتنین در سلول‌های اپی‌تلیال بافت کولون می گردد.
واژگان کلیدی:سرطان کولون،سیاه دانه،دی متیل هیدروزاین، GSH,GST ,سیتوکروم P-450 , پروتئین بتاکاتنین

مقدمه وهدف:
سرطان کولورکتال یکی از شایعترین علل مرگ و میر ناشی از سرطان در سراسر جهان می باشد. این نوع سرطان با شیوع 8-6 نفر در هر صد هزار نفر ، چهارمین نوع شایع سرطان و یک پنجم  کل موارد سرطان ها را در ایران تشکیل می دهد.
تاکنون تحقیقات گسترده ای بر روی علت ها و نحوه تشکیل و گسترش سرطان روده و همینطور روش های پیشگیری و درمان آن صورت گرفته است.لازم به ذکر است که تشخیص در مراحل آغازین بیماری در پیشگیری و درمان آن بسیار موثراست.
ازجمله این موارد می توان  به استفاده از داروهای ضد التهابی و شیمیایی درمانی اشاره کرد و حال آنکه عوارض جانبی این داروها ومقاومت سلولهای سرطانی درمقابل  آن ها به شدت کاربرد انها را دراین زمینه ها را محدود می نماید. این درحالی است که با توجه به عوارض بسیار محدود داروهای گیاهی و تاثیرات شگرف آنها، بطور روز افزون مطالعه درجهت استفاده ازاین گروه ازداروها درحال گسترش می باشد.
سیاه دانه یکی  ازمشهورترین گیاهانی است که در کشورهای اسلامی و شمالی افریقا به عنوان دارویی سنتی پیشینه طولانی دارد. اخیرا از طریق انجام تحیقات  پیوسته  بسیاری از ویژگی های دارویی این گیاه مورد شناسایی قرارگرفته است. ازجمله این ویژگی ها می توان به خواص آنتی باکتریال ،آنتی هیستامینی ،آنتی توموری و آنتی پراکسیداتیو آن اشاره نمود.
با توجه به اینکه درمان های دارویی و شیمیایی در ایران در حال انجام است اما تحقیقات در زمینه تاثیرات گیاهان دارویی بر روی کنترل و درمان این سرطان کم بوده و یا صورت نگرفته است.لذا بررسی ها و آزمایش های علمی در این مورد الزامی به نظر میرسد.
طی این تحقیق قصد بر ان است که از طریق سنجش ضایعات  سرطانی درکولون  وارزیابی آنزیم های دخیل در متابولیسم (DMH) وسطح بیان پروتئین بتا کاتنین در سلول های کلون میزان تاثیرات پیشگیرانه سیاهدانه در بروز سرطان کولون ارزیابی شود.

1-1- عوامل طبیعی پیشگیری کننده از سرطان

سرطان یکی از شایع‌ترین علل مرگ و میر در جوامع امروز است. روش‌های مختلفی برای درمان سرطان وجود دارد و انواع مختلفی از سرطان به خصوص سرطان کولورکتال با جراحی درمان شده اند به طوری که طول عمر 7% از آن‌ها حدود 5 سال افزایش یافته است. به جز جراحی، روش‌های درمانی دیگری نظیر رادیوتراپی، ایمونوتراپی، ژن‌تراپی و همچنین شیمی درمانی برای درمان سرطان به کار گرفته می شوند، ولی متأسفانه مقاومت دارویی سلول‌های سرطانی به داروهای مختلف و عوارض ناشی از مصرف اینگونه داروها، موفقیت درمان این بیماری را به شدت کاهش می‌دهد (15). با توجه به این عوامل، توجه به گیاهان دارویی و اجزاء فعال بیولوژیکی آنها در سال‌های اخیر افزایش چشمگیری داشته است. مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده‌اند که مصرف بالای میوه‌جات و سبزیجات با کاهش مرگ و میر ناشی از سرطان کولورکتال ارتباط دارد. امروزه گیاهان دارویی در درمان بیماری‌های مختلفی از جمله انسدادها، اختلالات تنفسی، ناراحتی‌های پوستی، بیماری‌های قلبی و اختلالات عصبی ـ روانی مورد استفاده قرار می‌گیرند. با توجه به فعالیت قوی ضدتوموری گیاهان دارویی، امروزه امکان کاربرد اینگونه داروها در پیشگیری از سرطان بسیار مورد توجه قرار گرفته است. متأسفانه برخلاف مطالعات اپیدمیولوژیکی، مطالعات آزمایشگاهی بسیار کمی در مورد اثرات مصرف میوه‌جات و سبزیجات در سرطان کولورکتال صورت گرفته است. با این وجود پیشگیری از سرطان با عوامل طبیعی، یک راه مؤثر برای کاهش ابتلا به سرطان شناخته شده است. مطالعات مختلف نشان داده‌‌اند که عوامل مهارکننده طبیعی سرطان از جمله گیاهان دارویی، دارای اثرات درمانی قابل توجهی بر روی روند سرطانزایی هستند .

1-2- اثر منوترپن‌های رژیمی در جلوگیری و درمان سرطان

ترکیبات بیوشیمیایی موجود در گیاهان دارویی از جمله آلکالوئیدها، ترکیبات فنولی، فلاوونوئیدها، اسانس‌ها، تانن ها و ویتامین‌ها مسئول خواص فارماکولوژیکی این گیاهان می باشد و پس از مصرف، اثرات مختلفی را در بدن ایجاد می‌کنند. از بین ترکیبات موجود در گیاهان، اسانس[1] مسئول بسیاری از خواص فیزیولوژیکی گیاهان می باشد که به عنوان دارو و یا بخشی از دارو مورد استفاده قرار می‌گیرد. اسانس، مخلوطی از ترکیبات لیپوفیل و ترکیبات فرار است که غالباً شامل مونو و سسکوئی‌ترین‌ها، فنل‌ها و فنیل‌اترها می‌باشند و توسط تقطیر با بخار و جداسازی روغن غیرمحلول در آب از فاز آبی به دست می‌آیند. این فاز با روغن‌های چرب غیرفرار از جمله تری گلیسریدها متفاوت است. خواص پزشکی اسانس گیاهان مختلف در مطالعات گوناگون گزارش شده است (23).

1-2-1 بیوشیمی منوترپن‌ها
منوترپن‌ها ترکیبات رژیمی غیرمغذی موجود در اسانس گیاهان مختلف می‌باشند. این ترکیبات غالباً مسئول بو و عطر[2] بسیاری از گیاهان می‌باشند. این ایزوپرنوئیدهای 10 کربنه از مسیر موالونات در گیاهان ساخته شده و توسط پستانداران، قارچ ها و دیگر موجودات سنتز نمی‌شوند (6).

1-2-2-فعالیت ضدسرطانی مونوترپن‌ها
مقداری از مونوترپن‌های رژیمی دارای فعالیت ضدتوموری هستند. بطوریکه نه تنها از تشکیل و یا پیشرفت تومورهای سرطانی جلوگیری می‌کنند، بلکه تومورهای بدخیم موجود را نیز کاهش می‌دهند. لیمونن یکی از مونوترپن های موجود در اسانس گیاهان است که فعالیت ضد سرطانی آن بر علیه بسیاری از انواع سرطان ها شناخته شده است. لیمونن باعث جلوگیری از رشد نئوپلاسم‌های خود به خودی در موش‌هایی که دوز 1200 میلی گرم به ازای کیلوگرم وزن بدن لیمونن رژیمی را به صورت خوراکی دریافت کرده‌اند می‌شود. همچنین لیمونن رژیمی باعث کاهش وقوع لیمفوماهای خود به خودی در موش‌های  می‌شود . استفاده خوراکی از لیمونن خالص یا به عنوان روغن پوست پرتقال (لیمونن 95%) در جوندگان، باعث جلوگیری از رشد تومورهای القاء شده پستان، پوست، کبد، ریه و قسمت ابتدایی معده می‌گردد [4]. Kawamori در سال 1996 گزارش کرد که رشد ACF (Aberrant crypt foci) القاء شده توسط آزوکسی متان در کولون رت‌هایی که 5/0% لیمونن را در آب نوشیدنی مصرف کرده‌اند، کاهش می‌یابد . استفاده از کاروون[3] قبل از القاء تومور توسط کارسینوژن، نیز از رشد تومورهای معده و ریه جلوگیری می‌کند(36). به علاوه، کاروئول[4] و منتول[5] به صورت 1% کل رژیم غذایی از رشد تومورهای القاء شده توسط DMBA[6] در پستان رت در مراحل اولیه جلوگیری می‌کنند (5). استفاده از ژرانیئول[7] (یک مونوترپن حلقوی رژیمی) قبل و بعد از پیوند[8] سلول‌های توموری در رده‌های سلولی ملانوما، هپاتوما و لوسمیای رت‌ها (در in vitro) خاصیت ضد سرطانی دارد . به علاوه، پریلیل الکل[9]، در فاز ارتقاء[10] سرطان کبد القاء شده توسط کارسینوژن در رت، اثرات ضد سرطانی دارد ..

1-2-3-مکانیسم عمل مونوترپن‌ها در جلوگیری از سرطان
ترکیباتی که دارای خاصیت ضد سرطانی هستند از نظر مکانیسم عمل به دو دسته تقسیم
می­شوند: ترکیباتی که در دسته بلوکه‌کننده سرطان[11] و یا دسته متوقف‌کننده فعالیت[12] جای می گیرند. دسته اول در طول فاز شروع[13] مراحل سرطانزایی دخالت کرده و با واکنش‌های مختلفی از جمله تغییر متابولیسم کارسینوژن و تبدیل آن به فرمی که کمتر سمی‌ است، مانع میانکنش کارسینوژن‌های شیمیایی با DNA می‌شوند. از سوی دیگر، دسته دوم در طول فاز ارتقاء از مراحل سرطانزایی عمل کرده و مانع رشد سلول‌های سرطانی می‌شوند.
اثرات ضد سرطانی بلوکه‌کننده لیمونن و دیگر مونوترپن‌ها در طول فاز شروع سرطان پستان، از طرق القاء آنزیم‌های متابولیزه‌کننده فاز I و II کارسینوژن‌ها و سم‌زدایی آنها می‌باشد (6). دزهای ضدسرطانی لیمونن باعث القاء سیتوکروم P450 توتال، و ایزوآنزیم‌های CYP2B1 و CYP2C می‌شوند .. لیمونن و سربررول[14] باعث القاء آنزیم اپوکسی هیدراتاز نیز می‌شوند . مطالعه‌ای نشان داده است که متابولیسم DMBA در رت‌هایی که لیمونن و سربررول دریافت کرده‌اند، افزایش یافته و DMBA بیشتری از ادرار دفع می‌شود. این امر احتمالاً به دلیل القاء آنزیم‌های گلوتاتیون S ـ ترانسفراز و UDP ـ گلوکورونیل ترانسفراز توسط منوترپن‌های مذکور می‌باشد. در این مطالعه نشان داده شده است که اتصال DMBA-DNA در اثر مصرف مونوترپن‌ها کاهش یافته است .
اثرات ضدسرطانی متوقف‌کننده مونوترپن‌ها در طول فاز پیشرفت مراحل سرطانزایی در سرطان پستان و کبد ممکن است به دلیل جلوگیری از تکثیر سلول‌های توموری، تسریع در مرگ سلول‌ها و یا القاء تمایز سلول‌های توموری باشد .. فعالیت ضدسرطانی پریلیل الکل در طول فاز پیشرفت مراحل سرطانزایی کبد با افزایش قابل توجهی در مرگ سلول‌های توموری توسط آپوپتوز می‌باشد . بسیاری از مونوترپن‌ها از جمله لیمونن، پریلیل الکل و متابولیت‌های سرمی فعالشان، مانع ایزوپرنیلاسیون پروتئین‌ها می‌شوند. پروتئین‌های پرنیله شده شناخته شده پستانداران شامل پروتئین‌های کوچک متصل‌شونده به GTP وابسته به Ras [15] پروتئین‌های هتروتریمر و لامین‌های هسته‌ای می‌باشند. پرنیلاسیون Ras آن را قادر می‌سازد تا با غشای پلاسمایی ارتباط برقرار کند که این ارتباط برای فعالیت انکوژنی Ras لازم می‌باشد. بسیاری از پروتئین‌های پرنیله، رشد و یا ترادیسی[16] سلولی را تنظیم می‌کنند و تأثیر مونوترپن‌ها بر روی پرنیلاسیون یک و یا تعدادی از این پروتئین‌ها فعالیت ضد توموری آنها را توجیه می‌کند. اگرچه مطالعات نشان داده‌اند که پروتئین Ras تنها آنکوژن‌ متأثر از منوترپن‌ها نمی‌باشد و پرنیلاسیون بسیاری از پروتئین‌ها غیر از Ras از جمله پروتئین‌های پرنیله TC21، Rho و تیروزین فسفاتازهای PRL-1/PTPCAAX نیز در بسیاری از رده های سلولی تحت تاثیر قرار می گیرد ..
به طور خلاصه، انواع مختلفی از مونوترپن‌های رژیمی در پیشگیری و یا درمان سرطان مؤثر هستند. مونوترپن‌ها دارای خصوصیات ایده‌آل یک عامل ضدسرطانی از جمله فعالیت ضدتوموری، دسترسی آسان، قیمت پایین، زیست دسترسی خوراکی و مسمومیت پایین بوده و بدین ترتیب آنها را به عنوان عوامل ضدسرطانی خوب و ایده‌آل معرفی می‌کند (6). مطالعه‌ای در سال 2006 نشان داده است که اسانس‌ برخی از گیاهان دارویی از رشد و تمایز سلول‌های اریترولوکمیا K₅₆₂ انسانی جلوگیری می‌کنند . مصرف خوراکی BNF[17] در دوز ppm50 به مدت یک هفته در رت‌های مدل سرطانی کولون القاء شده توسط DMH [18] (20 میلی گرم به ازای کیلوگرم وزن) باعث افزایش فعالیت CYP در کولون شده ولی روی سطح GSH و GST اثری نداشته است. در کبد CYP تغییری نداشته ولی GSH و GST افزایش یافته‌اند .
مطالعه‌ای نشان داده است که کاروون و لیمونن و مشتقات آنها دارای اثرات ضدسرطانی در رده سلولی سرطان پروستات (LNCap cells) می‌باشند. این ترکیبات از رشد سلول‌ها جلوگیری کرده و موجب فعالسازی ERK و القاء P21 می‌شوند . مصرف خوراکی سیاه دانه[19] (200 میلی گرم به ازای کیلوگرم وزن) به رت‌های تیمار شده با DMH (20 میلی گرم به ازای کیلوگرم وزن) به مدت 14 هفته، باعث کاهش تعداد ACF در کولون رت‌ها گردیده است. همچنین این گیاه دارو بدون اینکه هیچگونه اثرات جانبی به همراه داشته باشد، باعث کاهش رشد و تکثیر سلول‌های سرطانی در این حیوانات می گردد .
تیمار رده سلولی گلیومای رت و انسان با  bisabolol ـ α (یک الکل سزکوئی ترپن که در اسانس‌های روغنی طبیعی موجود است) پس از 24 ساعت باعث مرگ و میر سلول‌های مذکور گردیده است. این مطالعه بیان می‌کند که افزایش مرگ و میر این سلول‌ها به دلیل شکست poly (ADP-ribose) polymerase و در نتیجه آپوپتوز سلول‌ها می‌باشد. همچنین اتلاف پتانسیل بین غشایی میتوکندری و آزادسازی سیتوکروم C از میتوکندری نشان می دهد که در این سلول‌های گلیوما، آپوپتوز از یک مسیر داخلی اتفاق افتاده است. ترکیبات اسانس ریشه گیاه yerba mansa (یک گیاه در آمریکای شمالی) در غلظت‌های مختلف باعث کاهش رشد و تکثیر رده سلولی Hela و AN₃CA در in vitro گردیده است .غلظت 20 و 30 میلی گرم در هر میلی لیتر از Cymbopogon flexuosus و ترکیب شیمیایی سزکوئی ترپن ایزواینترمدئول باعث مهار تکثیر رده سلولی لوکمیای انسانی (HL-60) می‌شود. با بررسی مسیرهای مختلف آپوپتوز و عوامل دخیل در این مسیر از جمله مسیرهای وابسته به میتوکندری، مشخص گردید که این ترکیبات باعث آپوپتوز سلول‌ها از مسیر داخلی و خارجی می‌گردند. به علاوه این مواد باعث جابه‌جایی Bax و کاهش بیان NF-kB می‌گردند .
تزریق اسانس سیاه دانه در دوز 50 و 30 به جایگاه توموری القاء شده توسط P815cells در موش‌ها باعث مهار رشد و نمو تومور گردیده است. همچنین در این مطالعه، گسترش متاستاز کبدی کاهش پیدا کرده و طول عمر موش‌ها افزایش داشته است (1). ژرانیول در دز mM 150 باعث کاهش شدید بیان ژن تیمیدیلات سنتاز و تیمیدین کیناز در سلول‌های سرطانی کولون SW620 و CaCo-2 و در نهایت توقف رشد آنها می‌شود. بررسی in vitro در این مطالعه نیز نشان داده است که ژرانیئول باعث کاهش مقاومت سلول‌های سرطانی موش القاء شده توسط TC-118 cells به داروی 5ـ فلوئورواوراسیل و افزایش مهار رشد تومور توسط این دارو می‌گردد. این ترکیب همچنین طول عمر حیوانات را افزایش می‌دهد . اسانس گیاه Zanthoxylum schinifolium وابسته به دز با افزایش تولید Ros، باعث افزایش آپوپتوز در رده سلولی هپاتومای انسانی HepG₂ می‌گردد.
اسانس گیاه Sandalwood باعث کاهش تعداد پاپیلوماهای پوستی القاء شده توسط TPA در موش می‌شود. این ماده همچنین باعث کاهش فعالیت آنزیم اورنیتین دکربوکسیلاز در این حیوانات می‌گردد (9). تیمار موش‌های C57BL/6 با مونوترپن‌هایی نظیر لیمونن (mol/kg b.w μ100) و perillic acid (mol/kg b.w μ50) باعث کاهش قابل ملاحظه‌ای در تعداد تومورهای متاستاتیک ریه القاء شده توسط سلول‌های ملانومای B16F-10 می‌گردد. این نتایج با کاهش پارامترهای بیوشیمیایی نظیر سیالیک اسید سرم، هیدروکسی پرولین کلاژن ریه و اورونیک اسید در گروه‌های تیمار، مطابقت دارد.
تیمار رده سلولی ملانوما با Terpinen-4-ol در غلظت‌های 005/0 و 003/0 درصد مانع رشد این سلول‌ها گردیده است. نتایج تحقیق فوق نشان می دهند که نشان می‌دهند که Terpinen-4-ol باعث القاء مسیرهای وابسته به caspase آپوپتوز سلول‌های ملانوما می‌گردد .
[1] Essential oils
[2] Fragrance
[3] Carvone
[4] Carveol
[5] Menthol
[6] 7-12-dimethyl benz [a] anthracene
[7] Geraniol
[8] Transplantation
[9] Perillyl alcohol
[10] Promotion phase
[11] Cancer blocking
[12] Suppressing activity
[13] Initiation phase
[14] Sorbrerol
[15] Ras-related small GTP-binding proteins G
[16] Transformation
[17] Beta-naphthoflavone
[18] Dimethylhydrazine
[19] Nigella sativa
(ممکن است هنگام انتقال از فایل اصلی به داخل سایت بعضی متون به هم بریزد یا بعضی نمادها و اشکال درج نشود ولی در فایل دانلودی همه چیز مرتب و کامل است)
تعداد صفحه : 89
قیمت : 14700تومان

بلافاصله پس از پرداخت لینک دانلود فایل در اختیار شما قرار می گیرد

و در ضمن فایل خریداری شده به ایمیل شما ارسال می شود.

پشتیبانی سایت :               serderehi@gmail.com

در صورتی که مشکلی با پرداخت آنلاین دارید می توانید مبلغ مورد نظر برای هر فایل را کارت به کارت کرده و فایل درخواستی و اطلاعات واریز را به ایمیل ما ارسال کنید تا فایل را از طریق ایمیل دریافت کنید.

***  *** ***